药物开发早期，优势晶型的选择，直接决定原料药、制剂的稳定性、体内药效与生产放大可行性。安进团队在OPRD文章中，建立一套口服速释制剂多学科晶型评估框架（表1），从四个维度—固体形态属性、生物药剂学、物理和化学稳定性以及工艺可加工性推选出优势晶型。配套完整工作流程（图4），并且给出6个内部真实候选药物案例，为工业界晶型决策提供可落地的评判体系。表1 口服速释给药晶型选择多学科目标属性框架🔹一、晶型选择四大维度综合评估
晶型评估分为四大维度，每个维度定义目标评判标准、潜在关键物料属性CMA、配套表征技术。1. ✅固态性质
包含结晶度、晶型纯度、化学计量比、热学性质、吸湿性。2. ✅生物药剂学性能
关键指标参考：生理pH1‑8水溶解度＞10 μg/mL；溶出数Dn＞1。3. ✅物理与化学稳定性
既要考察储存稳定性，更要评估研磨、压片等工艺稳定性！- 物理稳定性：高温高湿、粉碎、压片后无转晶、无盐歧化、无共晶解离；
- 化学稳定性：降解杂质控制，仲胺结构重点关注NDSRIs亚硝胺杂质风险；
4. ✅工艺可加工与可生产性
重点考察：晶体形貌（尽量规避针状、薄片状）、粒度分布、堆密度（优选＞0.5 g/mL）、粉末流动性；过滤、洗涤、放大可行性；溶剂合规性；研磨/微粉耐受性。💡重点提醒：四大属性是权衡关系，不存在各项满分的完美晶型。需要对齐QTPP质量目标产品概况，做取舍，识别风险并制定控制策略。🔹二、完整晶型筛选全流程
图4：定向晶型筛选与晶型选择通用工作时序- 高通量晶型筛选：多晶型、盐、共晶、溶剂合物全覆盖；
- 人工针对性筛选：针对高通量阳性 hits，定向补充盐/共晶筛选；
5️⃣👉最终晶型决策，选定主开发晶型 + 备选晶型
安进统计2006‑2023项目，55%最终开发晶型来自“偶然发现”（合成、小试、制剂摸索过程得到），45%来自定向高通量/人工筛选。因此必须建立统一归档机制，捕获研发全流程偶然得到的固体，不要只依赖高通量筛选。同时还有补充全面筛选、CSP晶体结构虚拟预测、专利FTO知识产权监控。🔹三、真实工业案例：四大维度如何做权衡取舍
案例1｜CK‑136（心肌肌钙蛋白激活剂）｜固态性质‑晶体形貌的权衡
两个互变无水晶型Form1、Form4，溶解度、动物PK、稳定性均接近。👉最终选择Form4，晶体形貌带来生产优势成为决定性因素。案例2｜AMG‑319（PI3K‑δ抑制剂）｜水合物临界指标与工艺风险管控
候选游离碱水合物Form1：脱水温度刚好50 ℃临界线；磨粉会发生可逆失水，回到环境湿度又重新水合，本身不会转晶。👉虽然触碰指标红线，但综合其他维度优异，选定该水合物，生产增加工艺控制策略（湿烘、控制磨粉转速）。案例3｜AMG‑510（ Sotorasib，KRAS G12C抑制剂，BCS IV类）｜生物药剂学vs热力学稳定性权衡
👉依靠GastroPlus口服吸收模拟证实：Form1每日一次给药依旧可以达到临床有效血药浓度。权衡长期储存稳定性，选择热力学稳定Form1推进FIH首次人体试验。案例4｜AMG‑581（PDE10A抑制剂）｜盐型解决化学稳定性缺陷
甲磺酸盐无水晶型：低吸湿性，溶解度大幅提升；研磨、高压压片剪切下晶型保持不变。👉选择甲磺酸盐，盐型彻底解决游离碱化学稳定性短板。案例5｜AMG‑397（Mcl‑1抑制剂）｜工艺可加工性压倒热力学稳定性
无水游离碱Form1：热力学最稳定，但过滤极慢、收率低、除杂困难，放大工艺不可行；
游离碱水合物Form1：多套结晶溶剂可用，过滤洗涤除杂性能优异，稳定性可接受，仅存在向无水物转晶潜在风险。
👉放弃热力学最优，选择加工性能更优的水合物，同步评估转晶风险。案例6｜AMG‑747（甘氨酸转运体‑1抑制剂）｜堆密度/载药量约束晶型变更
二盐酸盐晶型：针状晶体，堆密度极低，片剂载药量仅1.65%，剂量提高后无法满足制剂需求；二甲磺酸盐同为针状，但堆密度显著提升，片剂载药量可达12.07%。👉一期临床先使用二盐酸盐，提升给药剂量后切换二甲磺酸盐作为开发晶型。🔹四、启示：优势晶型≠热力学最稳定晶型
1. 优势晶型不是单一指标最优，而是四大维度综合权衡、风险可控，匹配QTPP目标的晶型。热力学最稳定晶型，如果工艺无法放大，只是实验室样品。溶解度最高晶型，如果储存、压片极易转晶，同样不适合开发。2. 评估不能只做留样稳定性！必须做工艺破坏性试验：研磨、压片、湿处理，模拟真实生产过程。3. 晶型筛选是跨学科工作：药物化学、原料药工艺、制剂、分析、药代PKDM团队协同，不能固态化学家单打独斗。4. 晶型选择之后，需要明确主晶型+备选晶型，同时识别全部风险点，配套工艺控制策略，而不是简单拒绝触碰指标临界的候选晶型。🔹文末小结
这篇OPRD Perspective来自安进真实项目沉淀，跳出教科书“优先选热力学稳定晶型”的简单结论，提供一套可落地、带评判指标、带真实案例的多学科晶型决策框架。Reid D L, et al. Application of an Interdisciplinary Approach to Form Selection in Drug Development. Org. Process Res. Dev., 2025, 29.
