驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取决于两个核心坐标是：PD-L1 表达水平（高表达 ≥50%、中低表达 1%–49%、阴性 <1%）和病理类型（非鳞癌 vs 鳞癌）。
图 1：按 PD-L1 表达 × 病理类型分层的一线治疗框架与代表研究的 OS 数据读图前先记住三件事
1. 不同研究的对照组不同：有的是「免疫 vs 化疗」，有的是「双免+化疗 vs 化疗」，有的是「免疫+ADC vs 免疫单药」，所以研究间的绝对数值不能横向排名。
2. HR 低 ≠ 绝对获益大：PD-L1 阴性人群的 HR 有时很漂亮，但 5 年 OS 率可能只有 10% 左右。
3. 图中只列了代表研究，实际临床选择还要考虑医保、可及性、器官功能、合并症和患者意愿。
PD-L1 TPS ≥50%：单药免疫是首选，新选择是「去化疗」
对体力状态（PS）0–1、肿瘤负荷较小的患者，PD-1/PD-L1 单药免疫是 ASCO、CSCO 指南一致推荐的首选。三项 III 期研究奠定了这个地位：
图 2：PD-L1 TPS ≥50% 人群，单药免疫 vs 化疗的代表性 OS 结果 | | | | |
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| KEYNOTE-024New Engl J Med 2016 / 5年更新 2021 | | | mOS 26.3 vs 13.4 月5 年 OS 31.9% vs 16.3%HR 0.62 | |
| IMpower110 | | | mOS 20.2 vs 13.1 月 | |
| EMPOWER-Lung 1 | | | mOS 26.1 vs 13.3 月 | |
| KEYNOTE-189PD-L1 ≥50% 亚组J Clin Oncol 2023 | | | mOS 27.7 vs 10.1 月5 年 OS 29.6% vs 21.4%HR 0.68 | |
| HARMONi-2 | | | 全人群 mOS 30.8 vs 22.6 月HR 0.73；PD-L1≥50% HR 0.58中位 OS 未达到 vs 23.2 月 | |
问题：高表达人群到底选单药，还是加化疗？
目前没有头对头 III 期研究证明「免疫+化疗」一定优于「单药免疫」。KEYNOTE-024/IMpower110/EMPOWER-Lung 1 的对照都是单纯化疗，5 年 OS 率在 29%～32% 之间；HARMONi-2 则是依沃西单抗头对头击败帕博利珠单抗（mOS 30.8 vs 22.6 月），但研究人群和地区都有差异。
因此，对 PD-L1≥50%、肿瘤负荷不太大、没有快速进展风险的患者，单药免疫仍是国际主流标准；如果症状重、肿瘤负荷大、需要快速缩瘤，或患者来自中国且依沃西可及，才考虑免疫+化疗或依沃西单药。
PD-L1 TPS 1%–49%：单药获益弱，免疫+化疗是主流
这个区间如果用单药免疫，获益明显变窄。KEYNOTE-042 的 PD-L1 1%–49% 亚组虽然总体阳性，但 mOS 只有 16.4 vs 12.1 月（HR 0.79），不如联合化疗。因此，除非有化疗禁忌，通常首选免疫+化疗。
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| KEYNOTE-189 | | | mOS 21.8 vs 12.1 月5 年 OS 19.8% vs 7.7%HR 0.65 | |
| KEYNOTE-042 | | | mOS 16.4 vs 12.1 月5 年 OS 16.6% vs 8.5%HR 0.79 | |
| GEMSTONE-302 | | | mOS 25.2 vs 16.9 月4 年 OS 32.1% vs 17.3%HR 0.68 | |
| RATIONALE-304 | | | | |
| KEYNOTE-407 | | | mOS 18.0 vs 13.1 月5 年 OS 20.6% vs 7.6%HR 0.61 | |
关键发现：鳞癌在 PD-L1 1%–49% 这个区间的 HR 反而最低（KEYNOTE-407 HR 0.61），提示鳞癌对免疫+化疗的反应不像非鳞癌那样高度依赖 PD-L1 高表达。这与鳞癌更高的肿瘤突变负荷、更强的吸烟相关免疫背景有关。
PD-L1 TPS <1%：获益最薄，鳞癌甚至出现 5 年 OS 未优于对照
PD-L1 阴性不是「免疫无效」的同义词，但绝对获益明显更小。这里要区分「免疫+化疗」和「双免」两条线，因为对照组完全不同。
图 3：PD-L1 TPS <1% 人群的 OS 数据（注意各研究对照组不同） | | | | |
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| KEYNOTE-189 | | | mOS 17.2 vs 10.2 月5 年 OS 9.6% vs 5.3%HR 0.55 | |
| KEYNOTE-407 | | | mOS 15.0 vs 11.0 月5 年 OS 10.7% vs 13.1%HR 0.83 | |
| CheckMate 227 | | | mOS 17.4 vs 12.2 月 | |
| CheckMate 9LA | | | PD-L1<1% 5 年 OS 22% vs 8% | |
| HARMONi-6 | | | mOS 未达到 vs 18.6 月 | |
这张图必须讲清两个口径
1. KEYNOTE-189 PD-L1<1% 亚组的 HR 只有 0.55，看起来很好，但5 年 OS 绝对值只有 9.6%——因为对照组化疗本身也差（5.3%）。HR 低不等于治愈率高。
2. KEYNOTE-407 鳞癌 PD-L1<1% 亚组 5 年 OS 甚至没有优于对照（10.7% vs 13.1%），这是全文最警醒的数据：PD-L1 阴性鳞癌用帕博利珠单抗+化疗，长期生存并未超过单纯化疗。
非鳞癌 vs 鳞癌：同一条 PD-L1 分层线，曲线不重合
把 KEYNOTE-189（非鳞）和 KEYNOTE-407（鳞）按 PD-L1 分层放在一起，会得到一个反直觉的发现：高表达人群中非鳞癌 5 年 OS 更高，但低表达人群中鳞癌的 HR 更低；PD-L1 阴性鳞癌甚至没跑赢对照。
图 4：同样是 PD-L1 分层，非鳞癌与鳞癌的 5 年 OS 曲线走向不同这说明什么？
PD-L1 只是决策工具之一，不是唯一工具。鳞癌的生物学基础（吸烟、高肿瘤突变负荷、不同微环境）让它对免疫+化疗的反应模式与非鳞癌不同。临床决策还要结合肿瘤负荷、症状、肝/脑转移、LDH、患者耐受性，而不是只看 PD-L1 一个数字。
2025–2026 年的新研究没有改变上述框架，但提供了更具体的替代方案。最关键的是下面 4 项 III 期研究。
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| HARMONi-2 | | | mOS 30.8 vs 22.6 月HR 0.73（P=0.009）PFS HR 0.51；PD-L1≥50% HR 0.58 | |
| HARMONi-6 | | | mOS 27.9 vs 23.7 月HR 0.66（P=0.0017）PFS HR 0.60；PD-L1<1% HR 0.64 | |
| OptiTROP-Lung05 | sac-TMT（芦康沙妥珠单抗）+帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗 | | mPFS 未达到 vs 5.7 月PFS HR 0.35ORR 70.2% vs 42.0%OS HR 0.55，尚未成熟 | |
| EVOKE-03 / KEYNOTE-D46 | | | mPFS 11.8 vs 7.7 月PFS HR 0.81（未达显著）mOS 21.5 vs 22.8 月OS HR 1.07 | 阴性，2026 年 6 月终止 |
为什么同样是「PD-1 + TROP2 ADC」，一个成功一个失败？
OptiTROP-Lung05（sac-TMT）和 EVOKE-03（戈沙妥珠单抗）都是 TROP2 ADC 联合 PD-1 抑制剂，但不是同一类药物：sac-TMT 的载荷是新型拓扑异构酶 I 抑制剂 T030，DAR 7.4；戈沙妥珠单抗的载荷是 SN-38，连接子稳定性、旁观者效应、组织分布都不同。
这再次说明：不能按「靶点相同」就把 ADC 当作同类药互换，也不能把 PFS 或 ORR 的优势直接等同于 OS 获益。
两条真正的升级线
1. 依沃西单抗在 PD-L1≥1% 人群中头对头击败帕博利珠单抗（HARMONi-2），在鳞癌中头对头击败替雷利珠单抗+化疗（HARMONi-6），形成了「无化疗」和「化疗联合」两个场景的证据。
2. sac-TMT + 帕博利珠单抗在 PD-L1≥1% 人群中把 PFS HR 压到 0.35，但 OS 还没成熟，需要继续随访才能判断是否能改变一线标准。
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| PD-L1 多少？ | ≥50% 优先单药免疫；1%–49% 优先免疫+化疗；<1% 免疫+化疗获益薄，可考虑双免（CheckMate 9LA/227）或依沃西+化疗（鳞癌） |
| 是鳞癌还是非鳞癌？ | 非鳞癌有培美曲塞维持优势；鳞癌对紫杉醇骨架更经典，但 PD-L1<1% 时免疫+化疗长期获益有限 |
| 肿瘤负荷和 PS 如何？ | 高负荷、症状重、需要快速缩瘤 → 联合化疗；低负荷、PS 好、追求生活质量 → 单药免疫 |
最后提醒
本文所有 HR、中位 OS、5 年 OS 均来自已发表的 III 期随机研究。不同研究的对照组不同，因此不能简单把中位 OS 或 5 年 OS 绝对值拿来互相排名。具体方案应由医生根据病理、分子、影像、器官功能和患者意愿共同决定。
参考：KEYNOTE-024/189/407/042，CheckMate 227/9LA，IMpower110，EMPOWER-Lung 1，GEMSTONE-302，RATIONALE-304/307，HARMONi-2/6，OptiTROP-Lung05，EVOKE-03/KEYNOTE-D46
