近年来，随着靶向生物制剂的不断迭代更新，银屑病的治疗取得了突破性进展，许多患者迎来了“皮损完全清除”的新时代。然而，面对日益丰富的药物选择，不少患者却陷入了新的困惑：“都是生物制剂，选哪个都差不多吧？”“病友说这个药好用，我也跟着用准没错。”
这种简单“一刀切”和盲目“跟风”的做法，往往会导致治疗无法达到预期效果，甚至延误病情。事实上，不同生物制剂的作用靶点在炎症通路中的位置截然不同，其临床疗效与安全性也各有侧重。那么，如何正确选药？厘清药物的迭代逻辑，并掌握科学的评估要素，二者缺一不可。今天，我们就来为您讲透银屑病生物制剂选药的“底层逻辑”。
很多患者会问：“药为什么越做越新？”其实，生物制剂迭代更新的核心逻辑，是从干预“广泛的炎症网络”，转向精准靶向银屑病特异性核心通路——IL-23/Th17/IL-17炎症轴的精雕进化[1-3]：
我们可以把银屑病的炎症反应想象成一条“被污染的河流”，不同代际的药物，治理的位置和方式各不相同（图1）：
图1. 银屑病发病机制示意图[4]
TNF-α是参与多种炎症反应的核心促炎因子。这类药物就像“广谱清污剂”，通过抑制TNF-α，减轻广泛的炎症级联反应。它们能有效延缓炎症，但因为是“广谱”作用，对整体免疫网络的干扰相对较大[3,4]。
IL-12和IL-23是致病炎症轴“上游”的关键驱动因子，分别主导辅助性T细胞（Th）1和Th17两条致病通路。研究发现，在这两条致病通路中，IL-23/Th17轴为核心致病轴，而IL-12/Th1通路的驱动则相对次要。原因在于，尽管IL-12/Th1通路会驱动银屑病炎症发生，但该通路在全身免疫系统中却承担着不可或缺的生理性防御功能（如抗感染等）[3,4]。
IL-12/23抑制剂可从源头同时抑制两条致病通路。相当于在上游源头建起了一座“双通道水闸”，同时限制两条“污染支流”，但其在限制“核心污染支流”（IL-23/Th17）的同时，也不可避免地同时限制了“次要污染支流“（IL-12/Th1）中“清水”(IL-12介导的正常免疫防线)的流出，进而削弱机体正常的抗感染能力，导致潜在感染风险增加[3,4]。
IL-23抑制剂（精准“上游”阻断）：与IL-12/23抑制剂不同，IL-23抑制剂可特异性结合IL-23独有的p19亚基，相当于只关闭“核心污染支流”（IL-23/Th17），而不干扰“次要污染支流“（IL-12/Th1）。这种“做减法”的机制，在保证抗炎疗效的同时，避免了对正常免疫的抑制，从而实现了更加精准的靶向治疗[3,4]。
然而，作为“上游”抑制药物，该类药物的疗效体现（主要为抑制IL-17的产生）存在“滞后性”；此外，IL-23抑制剂虽可减少Th17细胞来源的IL-17A，但却无法减少非IL-23通路（固有免疫通路）产生的IL-17[3-6]。因此，虽然靶向更精准，但也无法做到“一劳永逸”（图2）。
图2. 固有免疫与适应性免疫来源的IL-17致病通路示意图[7]
IL-17抑制剂（精准“下游”阻断）：IL-17系列细胞因子是驱动银屑病炎症反应的“下游”核心效应因子，主要由Th17细胞分泌，其中IL-17A和IL-17F是关键“成员”，二者均具有促炎作用，会协同驱动强烈的皮肤炎症反应。针对这一靶点，目前已有两类精准干预策略：选择性抑制IL-17A的单靶点抑制剂，以及同时阻断IL-17A和IL-17F的双靶点抑制剂。
IL-17抑制剂通过绕过上游复杂的免疫调节，直接中和IL-17A和/或IL-17F因子，相当于直接在河流下游“清理核心污染物”，进而直接抑制表皮异常增生和炎症介质的释放[3,4]。此外，IL-17抑制剂不区分IL-17的来源——无论是Th17细胞产生的，还是固有免疫细胞释放的，均能被有效中和，可谓“釜底抽薪”[3,4,8]。
不仅如此，IL-17抑制剂的“清理”效应会向上游传导。 在银屑病炎症环路中，活化的角质形成细胞（皮肤细胞）受IL-17刺激后会释放IL-36、抗菌肽等“求救信号”，反过来刺激树突状细胞持续产生IL-23，形成一个“下游越泛滥、上游越排放”的恶性循环。IL-17抑制剂在清除下游产物的同时，中断了这一正反馈信号，当皮肤细胞不再持续“呼救”，上游IL-23因缺乏刺激来源而自然回落。因此，IL-17抑制剂不仅能快速控制已发生的炎症，更通过打破炎症环路的自我供能，实现“下游清理+上游断供”的双重效应[3,4,8]。
值得注意的是，IL-17A单靶点抑制剂在精准阻断IL-17A的同时，却可能留下一条炎症“旁路”。
体现为：IL-17A对IL-17F具有一定的抑制作用，当IL-17A被单独抑制后，这种约束随之解除，反而会导致IL-17F代偿性增多——就像治理河流时只封堵了主干道的一条支流，另一条支流则会因水压增大而变得更加汹涌（图3）。因此，IL-17A单靶点抑制剂在治疗初期虽能快速改善皮损，但未被覆盖的IL-17F仍可持续驱动炎症，随着时间推移可能导致疗效减弱甚至复发[9]。
图3. IL-17A单靶点抑制剂导致IL-17F代偿性增多示意图[9]
相比之下，IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂则能够同时阻断IL-17A与IL-17F，相当于在两条支流同时设闸，在清除IL-17A的同时，也能覆盖因约束解除而代偿增高的IL-17F，从而封堵炎症逃逸通路，实现更彻底、更持久的病情控制。
了解了银屑病生物制剂的“前世今生”，具体到个人该怎么选？临床上，我们主要考量以下三个核心维度：
当代银屑病治疗已不再满足于“红斑淡了、不怎么痒了”这种部分缓解。《中国银屑病诊疗指南（2023版）》已明确将实现症状和皮损的完全清除（PASI 100）或几乎完全清除（PASI 90）作为核心治疗目标[1]。选药时，应关注该药物在临床试验中达到PASI 90/100的患者比例，以追求“视觉上的完全治愈”。
银屑病伴随的剧烈瘙痒、鳞屑脱落，严重影响患者的社交与心理。对于有快速清除皮损需求，或急需缓解症状以应对重要生活事件的患者，“快速起效”是核心考量。从机制上看，药物的起效速度与其靶点位置密切相关：相较阻断“上游”，直接阻断“下游”的药物（如IL-17抑制剂）能迅速中和已释放的炎症因子，从而更快控制病情[2]。
尽管生物制剂有着诸多优势，但也不可忽视其可能带来的不良反应。常见的不良反应多为注射部位反应（如红肿、疼痛等）和上呼吸道感染（如喉炎、咽炎等），大多症状轻微；但部分药物亦存在引发严重不良反应的情况。因此，选药不仅要看疗效，更应在医生指导下，结合自身既往病史（如是否有结核、肿瘤病史等），在用药前完成相关筛查，并在用药期间遵医嘱定期监测健康状况[3,10]。
作为第一代生物制剂，真实世界数据相对丰富，相比传统疗法（如甲氨蝶呤等）疗效更为显著[2]。然而TNF-α抑制剂在结核病和乙型肝炎再激活方面的风险相对更高，用药前筛查要求更为严格[3]。
作为上游靶向药物，通过源头阻断炎症驱动因子，疗效持久稳定。在长期维持治疗中表现较好，安全性数据良好。但由于是从“上游”阻断，其起效速度相较IL-17抑制剂要慢[3]。
IL-17A单靶点抑制剂（如司库奇尤单抗）：通过选择性抑制“下游”效应因子IL-17A，在起效速度和皮损深度清除方面均有较好表现[2,3,11]。
参考文献：
中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中华皮肤科杂志, 2023, 56(7): 573-625.
Brembilla NC, et al. Front Immunol. 2023 May 22;14:1186455.
Wride AM, et al. Dermatol Clin. 2024 Jul;42(3):339-355.
Hu P, et al. Front Immunol. 2021 Dec 15;12:788940.
Blauvelt A, et al. J Am Acad Dermatol 2017;76:405
Griffiths CEM, et al. J Drugs Dermatol 2018;17:826.
McGeachy MJ, et al. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):892-906.
Lowes MA, et al. Trends Immunol. 2013 Apr;34(4):174-81.
Navarro-Compán V, et al. Front Immunol. 2023 Aug 4;14:1191782.
中华医学会皮肤性病学分会,等.中华皮肤科杂志,2024,57(11):976-997.
Ten Bergen LL, et al. Scand J Immunol. 2020 Oct;92(4):e12946.
Ferrara F, et al. Int Immunopharmacol. 2024 Dec 25;143(Pt 1):113388.
Armstrong A, et al. Dermatol Ther (Heidelb). 2022 Aug;12(8):1777-1792.
Reich K, et al. N Engl J Med. 2021 Jul 8;385(2):142-152.
