于博士讲MDA5|抗MDA5阳性皮肌炎怎么选免疫治疗?利妥昔单抗、CNI+JAKi,还是CTX+CNI+JAKi三联?

挂号链接于水莲医生介绍中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科抗MDA5抗体阳性皮肌炎是风湿免疫科需要高度关注的一类疾病。其临床危险性不仅在于皮疹、肌无力或关节症状，更在于部分患者可能发生快速进展性间质性肺疾病（RP-ILD），短时间内出现肺部炎症加重、氧合功能下降，甚至呼吸衰竭。

临床治疗中常常面临一个关键问题：确诊抗MDA5阳性皮肌炎后，什么时候应该使用利妥昔单抗（RTX）？什么时候选择钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）联合JAK抑制剂（JAKi）？对于哪些患者，又需要进一步加用环磷酰胺（CTX），采用CTX+CNI+JAKi强化治疗？

真正决定治疗方案的，不是抗MDA5抗体阳性这一项结果，而是患者是否存在ILD、肺部病变是否正在进展、进展速度有多快，以及患者能否承受强化免疫抑制带来的感染风险。

首先需要明确，传统强化三联治疗通常指糖皮质激素联合CNI和CTX，而CTX+CNI+JAKi是在糖皮质激素基础上进一步联合三类免疫抑制药物。两种方案的临床证据和安全性不能简单等同，目前也缺乏直接比较利妥昔单抗、CNI+JAKi和CTX+CNI+JAKi三种策略的高质量随机对照试验。

一、先判断患者是否存在RP-ILD：这是选择治疗强度的关键

抗MDA5阳性皮肌炎的临床表现存在明显异质性。有些患者以皮肤溃疡、关节炎或轻度肌肉症状为主，肺部尚未受累；有些患者已经存在ILD，但病变相对稳定；还有一部分患者在数天至数周内出现肺部炎症迅速加重、氧合功能下降，甚至发展为严重呼吸衰竭。不同临床表型的治疗紧迫性和治疗目标并不相同[1-2]。

对于已经出现ILD的患者，首先需要动态评估呼吸困难、静息及活动后氧合、氧需求、胸部HRCT变化，以及肺功能是否在短期内下降。血清铁蛋白、CRP、LDH、淋巴细胞计数、抗RO52抗体阳性、CEA高等可以辅助判断炎症活动和疾病进展风险，但不能仅凭某一次检查结果决定免疫抑制强度。尤其对于氧需求持续增加、HRCT提示新发或扩大的磨玻璃影及实变的患者，即使铁蛋白尚未明显升高，也必须警惕RP-ILD[1-2]。2

2023年ACR/CHEST指南（2024年正式发表）对确诊或疑似抗MDA5相关RP-ILD患者，条件性建议初始采用三药联合治疗，而不是单药治疗。指南同时将利妥昔单抗、CTX、CNI、JAKi、吗替麦考酚酯和静脉免疫球蛋白列为RP-ILD初始治疗的可选药物，但并未确定一种适用于所有患者的固定组合。相关建议主要基于低或极低确定性的证据，因此临床选择仍需结合患者的肺部进展速度、感染状态、合并疾病及既往用药情况[1]。

这意味着，对于确诊或高度怀疑RP-ILD的患者，不能因为正在使用CNI+JAKi，就认为患者已经接受了充分的强化治疗；但也不能仅因为抗MDA5抗体阳性，就将CTX、CNI、JAKi和利妥昔单抗全部叠加使用。 需要先明确当前肺损伤的严重程度和进展速度，再决定是否需要更早引入CTX或利妥昔单抗等药物。

二、什么时候考虑CNI+JAKi？——肺部已有炎症活动，但尚未出现危及生命的快速进展

CNI主要包括他克莫司和环孢素，通过抑制钙调神经磷酸酶，减少T细胞活化及相关细胞因子的产生。JAK抑制剂则通过阻断JAK-STAT信号转导，影响Ⅰ型干扰素等多种细胞因子的下游效应。

为什么在抗MDA5阳性皮肌炎中关注这两类药物的联合？2022年发表于《Nature Communications》的一项单细胞研究发现，抗MDA5阳性皮肌炎患者存在明显的Ⅰ型干扰素信号活化，以及B细胞、CD8⁺ T细胞等适应性免疫异常。该研究还在回顾性临床队列中观察到，CNI联合JAKi的治疗效果优于单独使用CNI。这为两种药物联合提供了机制依据和初步临床证据，但尚不能证明联合治疗对所有患者均有效[3] 文献原文MDA5 single cell seq.pdf。

对于已经明确存在ILD、肺部炎症仍有活动，但氧合相对稳定、HRCT没有短期迅速扩展，且尚无重度呼吸衰竭表现的患者，可以考虑在糖皮质激素基础上联合CNI和JAKi。尤其是患者使用糖皮质激素和CNI后，仍存在持续的肺部炎症或其他疾病活动表现时，引入JAKi是可以进一步评估的治疗策略。不过，CNI+JAKi并不是所有抗MDA5阳性ILD患者必须采用的标准初始方案[1,3]。

2025年发表于《Frontiers in Immunology》的一项单中心回顾性研究纳入152例抗MDA5阳性皮肌炎合并ILD患者，比较了三种初始免疫抑制方案：CNI单药、CNI联合托法替布以及CNI联合CTX，所有患者均同时接受糖皮质激素治疗。结果显示，累计共有24例（15.8%患者在1年内死亡），三组患者的1年死亡率分别为26.5%、9.6%和11.8%，两组联合治疗患者的总体生存情况优于CNI单药组。研究还发现，CNI+CTX组的总体感染发生率为51.0%，高于CNI单药组的28.6%和CNI+托法替布组的32.7%[4]。

这项研究提示，在部分抗MDA5阳性ILD患者中，CNI联合JAKi可能比单独使用CNI获得更好的疾病控制，但研究本身存在明显局限。首先，这并不是随机对照试验；其次，CNI+CTX组基线呼吸困难的发生比例较高，不同治疗组之间存在潜在的疾病严重程度差异。因此，不能根据上述死亡率直接认定CNI+JAKi优于CNI+CTX，也不能将两种联合方案的观察性结果推广到所有RP-ILD患者[4]。

虽然此前不少单中心研究看好“JAK抑制剂联合CNI”，但2026年《Journal of Internal Medicine》最新发表的一项多中心研究却泼了一盆冷水：这项纳入234例抗MDA5阳性皮肌炎患者的对照分析发现，联合治疗组与对照组在“1年死亡或肺移植风险”上几乎没有拉开差距（HR = 1.02），重症甚至ICU患者并未因此显著获益，且两组感染率同样高达60%以上；这一结果提醒我们，强行堆叠免疫抑制剂并不能挽救所有极危重患者，比起病情恶化后的挽救性用药，尽早识别、抢在重症肺损害发生前精准干预，或许才是该联合方案真正发挥价值的关键。原文链接JAKi and CNI combination in anti‐MDA5.pdf

因此，对于肺部病变尚相对稳定、存在持续免疫炎症活动的患者，CNI+JAKi可以作为治疗选择之一；但如果患者已经出现氧需求快速增加、HRCT病变迅速扩大或其他RP-ILD表现，就不能单纯等待CNI+JAKi起效，而应及时重新评估是否需要采用更积极的初始联合治疗方案[1,2]。

三、什么时候需要加用CTX？——已经出现RP-ILD，需要尽早控制快速进展的肺部炎症

对于抗MDA5阳性皮肌炎合并RP-ILD的患者，治疗目标不再只是改善皮疹和缓解肺部炎症，而是尽可能阻止肺损伤继续进展，避免患者进入不可逆的呼吸衰竭阶段。

如果患者在数天至数周内出现呼吸困难明显加重、氧需求持续增加，HRCT提示磨玻璃影或实变快速扩大，同时伴有铁蛋白、CRP等炎症相关指标升高，就需要高度警惕RP-ILD。对于已经出现明显低氧血症、肺部病变范围广泛或临床进展速度很快的患者，在及时评估和处理感染的同时，应尽早考虑强化联合免疫治疗[1,2]。

在这一阶段，CTX的价值主要在于其较广泛的免疫抑制作用。CTX能够抑制增殖中的免疫细胞，与CNI及JAKi具有不同的作用机制。但是，在讨论CTX+CNI+JAKi之前，首先需要明确传统强化三联治疗的证据基础。

2020年发表于《Arthritis & Rheumatology》的一项多中心前瞻性研究，对29例新诊断抗MDA5阳性皮肌炎合并ILD患者，采用大剂量糖皮质激素、他克莫司及静脉CTX联合治疗。与15例采用逐步升级治疗的历史对照患者相比，早期联合治疗组的6个月生存率为89%，历史对照组为33%。研究还观察到铁蛋白、抗MDA5抗体滴度、肺活量及胸部HRCT评分的改善，但同时报告了巨细胞病毒再激活等感染相关问题[6]。

这项研究提示，早期强化联合免疫抑制可能为部分抗MDA5阳性ILD患者带来生存获益，尤其在肺部炎症快速进展时，不宜长期等待单药治疗效果。但需要注意，该研究采用的是糖皮质激素+CNI+CTX，并不包括JAKi，且对照组为历史对照，不能直接将89%的6个月生存率推广到CTX+CNI+JAKi方案。

此外，并非所有研究都得出相同结论。2025年发表于《Clinical and Experimental Rheumatology》的一项115例患者的多中心队列研究，并未观察到传统三联治疗带来一致的预后改善，研究中三联治疗组反而与较高死亡率相关，尤其是在RP-ILD高风险患者中。由于这是一项观察性研究，治疗选择可能受到患者基线病情严重程度等因素影响，不能简单将死亡风险增加归因于三联治疗本身，但这一结果提示，强化免疫抑制的获益与风险仍需要进一步研究[7]。

那么，是否应该在CTX+CNI基础上进一步加入JAKi？

2018年发表的一项病例系列研究，纳入5例在大剂量糖皮质激素、环孢素和CTX治疗后仍持续进展的抗MDA5阳性RP-ILD患者，在原有治疗基础上加用托法替布，为难治性患者进一步引入JAKi提供了早期临床依据。但由于病例数很少，且主要属于既往强化治疗失败后的挽救性治疗，不能证明所有初诊RP-ILD患者都应该直接接受CTX+CNI+JAKi方案[1, 8]。

对于初诊时肺部炎症已快速进展、常规联合治疗后仍持续恶化的患者，可以在多学科评估后考虑进一步加入JAKi。但这种强化策略必须同时评估机会性感染风险，不能认为免疫抑制药物越多，患者的预后就一定越好。

2025年发表于《Clinical Rheumatology》的一项日本双中心回顾性研究，比较了19例接受糖皮质激素+CNI+CTX传统三联治疗的患者，与5例在此基础上进一步加用JAKi的患者。结果显示，两组严重感染的发生比例分别为26%和100%，巨细胞病毒感染发生比例分别为16%和80%。但由于加用JAKi的患者仅有5例，且这类患者可能本身就存在更严重的疾病，不能直接将两组感染率差异全部归因于JAKi。88

因此，对于明确发生RP-ILD、肺部炎症迅速进展的患者，应及时考虑以糖皮质激素+CNI+CTX等为基础的强化联合治疗；对于在此基础上仍持续恶化的患者，可以进一步评估加用JAKi的必要性，但目前尚无充分证据支持将糖皮质激素+CTX+CNI+JAKi作为所有高危患者的常规初始方案[1,6-8]。 

四、什么时候考虑利妥昔单抗？——既可以用于难治性患者，也可以纳入部分患者的早期联合治疗

利妥昔单抗（RTX）是一种靶向CD20的B细胞清除药物，能够清除多数CD20阳性B细胞，但并不直接清除缺乏CD20表达的长寿命浆细胞。通过影响B细胞抗原提呈、免疫细胞相互作用及自身抗体产生的上游细胞来源，利妥昔单抗可能改善部分抗MDA5阳性皮肌炎患者的免疫炎症活动[3,10]。

不过，抗MDA5阳性皮肌炎并不是一种单纯由B细胞介导的疾病，其肺部损伤涉及Ⅰ型干扰素信号、T细胞及其他免疫细胞参与的炎症反应。因此，利妥昔单抗不能直接等同于能够迅速阻断所有肺部炎症的药物，尤其对于已经发生严重RP-ILD的患者，不宜将其作为替代其他必要治疗措施的单药方案[1, 3]。

第一种情况，是常规联合治疗后，肺部炎症仍持续活动或反复进展。 例如，患者已经接受糖皮质激素联合CNI、CTX或其他免疫抑制治疗，但ILD仍未得到充分控制，或者病情一度改善后再次出现肺部炎症活动，此时可以考虑利妥昔单抗。2022年发表于《Frontiers in Immunology》的一项系统综述纳入35例接受利妥昔单抗治疗的抗MDA5阳性皮肌炎合并ILD患者，其中25例报告治疗有效，占71.4%。多数患者在使用利妥昔单抗前已接受糖皮质激素及其他免疫抑制药物。由于纳入证据主要来自病例报告和小样本研究，且存在同时使用其他药物的情况，不能将这一比例直接解释为利妥昔单抗单药的有效率[10]。

第二种情况，是患者存在CTX或CNI的使用限制，需要采用不同机制的免疫治疗。 对于因肾功能损害、明显骨髓抑制、药物不耐受或其他因素而不适合某些常规免疫抑制药物的患者，可以根据肺部病变严重程度和既往治疗情况，考虑包含利妥昔单抗的替代性联合治疗。2020年针对抗MDA5阳性皮肌炎合并RP-ILD制定的专家建议，已经将利妥昔单抗列为CNI不可使用或常规治疗无效时可以考虑的药物之一，但这一建议的证据等级较低[11]。

第三种情况，是初诊时已经存在严重ILD，需要尽早建立联合免疫治疗方案。 利妥昔单抗并不一定要等到传统三联治疗失败后才能使用。2023年ACR/CHEST指南将利妥昔单抗列为RP-ILD初始联合治疗的可选药物之一。因此，对于初诊时已存在严重肺部受累，或者CTX、CNI使用受到明显限制的患者，可以在疾病早期考虑利妥昔单抗。但指南推荐依据的证据确定性很低，目前也没有充分证据证明所有抗MDA5阳性RP-ILD患者都应该优先接受利妥昔单抗[1]。

临床上还需要注意，利妥昔单抗的B细胞清除作用可以持续数月，免疫抑制效应并不会在停止输注后立即消失。对于已经接受CTX、CNI及JAKi等多药治疗的患者，增加利妥昔单抗前应重新评估感染风险和现有药物的必要性，判断是更换既有药物，还是确实需要进一步联合，而不是默认长期叠加所有免疫抑制药物[1, 10]。

因此，利妥昔单抗的临床定位不应简单理解为“最后才使用的药物”。对于常规治疗控制不佳、病情反复活动，或者不适合使用某些传统免疫抑制药物的患者，可以考虑利妥昔单抗；对于部分初诊时即存在严重RP-ILD的患者，也可以在早期联合治疗中考虑使用。

五、严重低氧血症患者持续恶化，继续加药之前必须明确什么？

抗MDA5阳性皮肌炎最困难的临床情境之一，是患者已经接受糖皮质激素、CNI、CTX甚至JAKi治疗，但肺部病变仍然进展，氧合持续恶化。此时，不能简单将治疗失败归结为免疫抑制强度不足，而应重新评估导致呼吸衰竭的主要原因。

首先需要判断是否仍存在活动性肺部炎症。如果HRCT提示新发或扩大的磨玻璃影、实变，同时伴有氧合下降和炎症相关指标持续升高，可能提示疾病仍在进展。但如果患者已经形成广泛肺组织损伤或结构性改变，单纯增加免疫抑制药物未必能够逆转已形成的损伤，治疗方案应结合影像学变化、病程和临床表现进行动态调整[1,2]。

其次，必须高度警惕感染。接受多药免疫抑制治疗的患者可能发生巨细胞病毒感染、肺孢子菌肺炎、侵袭性真菌感染及细菌感染。这些感染可能与活动性ILD在临床和影像学上存在重叠，均可表现为呼吸困难加重、肺部磨玻璃影增加和低氧血症。

尤其需要注意肺孢子菌肺炎。2026年发表于《Clinical and Experimental Rheumatology》的一项回顾性研究纳入107例接受相关病原学检查的抗MDA5阳性皮肌炎患者，其中47例诊断为肺孢子菌肺炎。研究发现，年龄较大及此前3个月累积糖皮质激素剂量较高与肺孢子菌肺炎风险增加相关，而预防性使用复方磺胺甲噁唑与较低的感染风险相关。需要注意，这一研究针对的是接受相关病原学检查的特定患者群体，其中47例发生肺孢子菌肺炎的比例，不能解释为所有抗MDA5阳性皮肌炎患者的总体发病率[12]。

因此，对于接受大剂量糖皮质激素及多药联合免疫抑制治疗的患者，应根据感染风险评估开展肺孢子菌肺炎预防，并动态监测巨细胞病毒等机会性感染。对于使用利妥昔单抗的患者，还需要在治疗前完成乙肝感染及再激活风险评估。出现发热、氧合恶化或新发肺部浸润时，应及时开展病原学检查，并结合患者的呼吸状态判断是否适合进行支气管肺泡灌洗等检查，不能仅根据HRCT变化就认定为原发病进展[1,8,9,12]。

对于已经出现严重呼吸衰竭的患者，需要尽早联合呼吸与危重症医学科，评估高流量氧疗、机械通气及其他呼吸支持措施。对于经过充分治疗仍持续恶化的难治性患者，可由多学科团队评估静脉免疫球蛋白、血浆置换等挽救治疗及肺移植的可能性。需要特别注意，血浆置换并非ACR/CHEST指南推荐的RP-ILD常规一线治疗；对于可能需要肺移植的患者，指南建议尽早转诊评估，而不是等到所有药物治疗失败后才开始考虑[1,11]。

当患者已经出现严重呼吸衰竭时，治疗重点不仅是继续强化免疫抑制，还需要同步判断活动性炎症、感染和肺组织损伤的程度，尽早建立呼吸支持及挽救治疗方案。

最后总结：三种治疗策略如何选择？

• 对于抗MDA5阳性皮肌炎，利妥昔单抗、CNI+JAKi和CTX+CNI+JAKi并不是从轻到重、依次升级的固定治疗路径，而是需要根据肺部炎症活动程度、疾病进展速度、既往治疗反应及药物安全性，选择不同机制的免疫治疗组合[1,11]。

• 对于已经存在ILD，但氧合相对稳定、肺部病变没有快速扩展的患者，可以在糖皮质激素基础上考虑CNI+JAKi。对于明确发生RP-ILD，尤其是氧需求快速增加、肺部炎症迅速进展的患者，应及时考虑早期强化联合治疗，传统糖皮质激素+CNI+CTX具有一定的临床研究支持。如果患者在常规强化治疗后仍持续恶化，可以个体化评估进一步加入JAKi的必要性，但需要充分考虑感染风险[1,4−9]。

• 利妥昔单抗则可以用于部分常规治疗控制不佳、ILD持续活动或反复进展，以及不适合使用CTX或CNI的患者；对于部分初诊时已经存在严重RP-ILD的患者，也可以在早期联合治疗中考虑使用，而不必机械地等待所有其他药物治疗失败[1,10,11]。

抗MDA5阳性皮肌炎治疗的关键，不在于同时使用了多少种免疫抑制药物，而在于能否及早识别肺部快速进展，在合适的时间控制活动性炎症，同时避免过度免疫抑制带来的严重感染。

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于水莲 挂号预约 于水莲医生介绍主任医师 

中山大学孙逸仙纪念医院 风湿免疫科 @中山二院风湿免疫科 

博士毕业于香港中文大学医学院

哈佛大学博士后、哈佛附属BIDMC医院风湿免疫中心研究员

欢迎报考我中山大学风湿免疫学硕士研究生

🔹 擅长方向

① 生物制剂及小分子药靶向治疗：红斑狼疮、狼疮肾炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、干燥综合征、血管炎、大动脉炎、硬皮病；② 疑难重症：白塞病、皮肌炎、肌炎、结缔组织病间质性肺炎；③ 微创痛风石清理术：水筋针、针刀镜快速清除痛风石；④ 前沿治疗：参与干细胞、CAR-T、CRA-NK、CAR-M等前沿技术在风湿免疫病中临床应用。

出诊地点：广州市越秀区沿江西路107号 中山大学孙逸仙纪念医院(北院区)

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